Новини в галузі діагностики

Базові принципи використання і інтерпретації діагностичних тестів

Основне завдання лікаря – приймати розумні рішення, не зважаючи на неповну клінічну інформацію та непевність щодо клінічних результатів. Зазвичай даних, які отримують з історії клінічних обстежень досить для того, щоб керувати лікуванням, та іноді потрібно більше інформації. В таких випадках лікарі звертаються по допомогу до діагностичних тестів.

Переваги, кошти і ризики

При правильному користуванні, діагностичні тести можуть дійсно допомогти лікарю. Тести можуть бути корисними для скрінингу, тобто, для того, щоб виявляти фактори ризику хвороби, а також для виявлення прихованих хвороб в пацієнтів без ознак захворювання. Ідентифікація факторів ризику може дозволити раннє втручання, в той час як раннє виявлення прихованих хвороб може зменшити силу хвороби, а відповідно і смертність завдяки ранньому лікуванню. Оптимальні тести відповідають критеріям, наведеним в таблиці 1.

Тести також можуть бути корисними для діагнозування пацієнтів з симптомами. Деякі тести допомагають в ранньому діагнозі після початку симтомів і ознак; інші допомагають при диференціальному діагнозі при багатьох можливих хворобах; ще інші допомагають визначити стадію чи форму хвороби.

Зрештою, тести допомагають у роботі з пацієнтами. Вони можуть допомогти:

При замовленні діагностичних тестів, варто зважити як на потенційні переваги, так і на ціну та недоліки:

Ефективність діагностичних тестів

Важливі фактори, які впливають як на пацієнта, так і на біозразок. Баозразок є наздвичайно важливим елементом для того, щоб правильно проводити лабораторні дослідження

Підготовка пацієнта

Для деяких тестів важлива підготовка пацієнта – наприклад, тести на глюкозу і тригліцериди вимагають голодування для найточніших результатів; коли вимірюються рівні альдостерону і реніну дуже важливо звертати увагу на позу і вживання натрію; коли визначаються рівні кінази креатину, необхідно уникати фізичних перенавантажень, оскільки висока фізична активність може приводити до хибних позитивних результатів; вживання деяких вин впливає на результати аналізів на кальцитонін, тощо.

Забір біозразків

Важливо приділити серйозну увагу ідентифікації пацієнтів і маркуванню біозразків. В деяких випадках дуже важливо знати, коли було забрано біозразок. Наприклад, неможливо інтерпретувати рівні аміноглюкози без того, щоб знати, чи йдеться про рівні до введення ліків, чи після. Рівні ліків не можна інтерпретувати, якщо забір біозразка було проведено під час фази розповсюдження (наприклад, рівні дігоксину визначені протягом перших 6 год з часу орального прийому ліків). Речовини, у яких присутні циркадні варіації (наприклад, кортизол), можна інтерпретувати тільки знаючи час дня, коли було забрано біозразок.
Під час забору біозразка ватро також дотримуватися інших принципів. Не можна забирати кров під катетром, оскільки в такому випадку кров може бути контерміновано рідиною з катетра. Занадто довге використання жгута збільшує гемоконцентрацію, що приводить до збільшення концентрації речовин, які переносяться білками крові, наприклад, кальцію. Лізис клітин під час забору зразка крові приведе до того, що тести неправильно покажуть збільшення концентрації в крові речовин, які містяться всередині клітини (наприклад, калію і лактатдегідрогенази). Деякі зразки можуть вимагати спеціального поводження або зберігання (наприклад, зразки крові для визначення рівнів газу). Затримка постачання бізразків до лабораторії може приводити до продовження клітинного метаболізму, і, відповідно, помилковим результатам для деяких досліджень (наприклад, низького рівня глюкози). Широко відомо, що при затримці визначення рівня тестостерону на 1 день, його рівень в крові змінюється на 30% порівняно з рівнем при заборі крові.

Характеристики тестів

Таблиця 2 перелічує загальні характеристики корисних діагностичних тестів. Більшість принципів, які описано нижче, можуть бути застосовані не тільки до лабораторних і радіологічних тестів, але також до елементів історії і фізичного обстеження.

Достовірність

Достовірність тесту – це його відповідність справжньому значенню. Недостовірний тест відрізняється від справжнього значення навіть, якщо його результати можуть бути повторюваними (див малюнок нижче). В клінічній лабораторії, точність тестів максималізується за допомогою калібрації лаборіторного обладнання з референтними матеріалами і за допомогою участі у зовнішніх програмах контролю якості.

Малюнок 1. Достовірність і точність тесту і відношення його результатів до справжнього значення показника. Центр кілець репрезентує точне значення речовини, рівні якої визначаються. На малюнку А показується тест, який є точним, але недостовірним; коли вимірювання повторювати, тест видає дуже подібні результати, кожен з яких далекий від справжнього значення. Малюнок B показує результати тесту, який є неточним і недостовірним. Він повертає різні значення, кожне з яких відрізняється від точного значення унікальним чином. Малюнок С показує результати ідеального Тесту, які є як точними, так і достовірними.

Точність

Точність тесту вказує на міру повторюваності, якщо його повторювати на одному і тому ж зразку. Неточний тест при повторних замірах дає значення, які сильно відрізняються одне від одного (малюнок 1b). Точність діагностичних тестів, яка вимірюється в лабораторіях з допомогою контрольних матеріалів, має бути достатньо доброю для того, щоб відрізняти клінічно важливі зміни в статусі пацієнта від аналітичної змінності тесту. Наприклад, ручний обрахунок кількості білих клітин крові не є достатньо точним для виявлення важливих змін у співвідношенні типів клітин, оскільки він обраховується на основі суб’єктивної оцінки малого зразка (100 клітин). Повторення вимірів різними лаборантами на одному і тому ж зразку може видавати значення, які сильно відрізняються одне від одного. Автоматичні виміри більш точні, оскільки вони проводяться машинами, які використовують об’єктивні фізичні характеристики для того, щоб класифікувати значно більший зразок (10 000 клітин)

Норми

Норми залежать від методів і лабораторій. На практиці вони часто репрезентують результати тестів, які можна знайти в 95% малої кількості людей, що вважаються здоровими; відповідно, 5% здорових пацієнтів отримають позитивні (абнормальні) значення тесту (малюнок 2). В результаті, результати, які є злегка абнормальними, необхідно інтерпретувати скептично – вони можуть бути як по-справжньому абнормальними, так і помилково абнормальними. Також лікарю слід мати на увазі, що чим більше тестів проводить пацієнт, тим більша ймовірність того, що деякі з них дадуть помилково абнормальні значення. Для здорової людини, якій провели 20 незалежних тестів, існує 64% шанс того, що один з них буде знаходитися поза межами норми (Таблиця 3). Відповідно, значення всередині норми може не виключати наявності хвороби, оскільки норми не визначають розподіл значень для пацієнтів з хворобою.

Малюнок 2. Норми значення зазвичай визначені як 2 стандартні відхилення від середнього значення результату тесту (тут показані як 2 і -2) у малій групі здорових добровольців. Майте на увазі, що у цьому прикладі результати тестів розподілені нормально; багато біологічних речовин матимуть розподіли, які виглядатимуть по-іншому. Наприклад, при експоненційному розподілі, який у природі зустрічається частіше ніж нормальний, результати поза нормою зустрічатимуться частіше

Різні лабораторії мають різні норми на одні і ті ж аналізи

Норми для одних і тих ж показників можуть відрізнятися, якщо вони зроблені в різних лабораторіях. Це пов’язано з тим, що у різних лабораторіях аналізи виконуються на різній апаратурі з використанням різних рекативів, кожен з яких має індивідуальну чутливість до речовини, яка визначається. Тому, при видачі аналізів обов’язково необхідно включати норми, які зазначені виробником реактивів або визначені самою лабораторією для локального населення.
При порівнянні результатів аналізів, які виконані різними методиками, рекомендуємо використовувати формулу:

Де Р – нормалізоване значення результату, а – значення аналізу, нз – значення нижньої межі норми, вз – значення верхньої межі норми. В результаті, якщо отримане Р буде в діапазоні між 0 і 1, то аналіз показує нормальні значення, в іншому разі – значення абнормальні.

Фактори, які впливають на результати

На результати лабораторних тестів можуть впливати зовнішні фактори, такі як вживання ліків, а також внутрішні фактори, такі як абнормальні фізичні стани.
Зовнішні впливи можуть вплинути на результати тестування як in vitro, так і in vivo. In vivo, алкоголь збільшує hamma-глютаміл транспептидазу, а діуретики можуть впливати на рівні натрію і кальцію. Куріння сигарет може збільшити рівні гепатичних ензимів, і, таким чином, зменшити рівні таких речовин, як теофілін, які метаболізуються в печінці. In vitro цефалоспорини можуть змінити рівні креатину в плазмі крові через взаємодію зі звичайними лабораторними методами.
Внутрішні фактори впливу є результатом абнормальних психологічних станів,що впливають на результати вимірювань. Наприклад, пацієнти зі звичайною ліпемією можуть мати надзвичайно низькі рівні натрію в сироватці крові, якщо у методології досліджень присутній крок, де сироватку розводять перед тим, як проводяться вимірювання. Через можливість впливу на результати тесту, лікарям варто недовірливо ставитися до неочікуваних результатів тестів і мати на увазі, що не тільки хвороба може спричиняти абнормальні результати тестів. Також не можна забувати про лабораторні помилки.

Чутливість і специфічність

Лікарям варто користуватися такими мірами ефективності аналізів, як чутливість і специфічність для того, щоб оцінити якість тесту для певної хвороби. Чутливість тесту – це ймовірність того, що у позитивного пацієнта буде позитивний тест. Якщо у всіх пацієнтів з певною хворобою тест дає позитивний результат (тобто, жодна людина з хворобою не має негативного результату), чутливість тесту – 100%. Тест з високою чутливістью корисний для того, щоби виключати діагноз, оскільки він буде повертати мало результатів, які є помилково негативними. Наприклад, ля того, щоб виключити інфекцію СНІД, лікар може використовувати високочутливий тест, як тест на антитіла ВІЛ.
Специфічність тестів – це ймовірність того, що здоровий пацієнт отримає негативні результати тесту. Якщо усі пацієнти, які не мають певної хвороби, отримують негативні тести (тобто, жоден здоровий пацієнт не має позитивного тесту), специфічність тесту 100%. Високоспецифічні тести корисні для підтвердження діагнозу, оскільки цей тест поверне дуже мало результатів, які помилково позитивні. Наприклад, для того, щоби дати діагноз подагричного артриту, лікар може вибрати високоспецифічний тест, такий як присутність негативно двопроменепереломляючих кристалів в формі голки в лейкоцитах при оцінці рідини з кінцівки за допомогою мікроскопу.
Для того, щоби визначити чутливість і специфічність тесту для певної хвороби, його необхідно порівняти з “золотим стандартом”- процедурою, яка визначає справжній стан пацієнта. Наприклад, чутливість і специфічність сканування вентиляції/перфузії для пульмонарного емболізму визначаються за допомогою порівняння з золотим стандартом, яким є пульмонарна артеріографія. Застосування золотого стандарту до пацієнтів з позитивним результатом визначає специфічність тесту. Не застосування тесту-золотого стандарту для підтвердження негативних результатів може привести до переоцінки чутливості, оскільки не буде виявлено неправильних негативів. Тим не менше, для багатьох хвороб (наприклад, панкреатиту), такого золотого стандарту або не існує, або його застосування є дорогим чи складним. Тому в деяких випадках дуже важко отримати достовірну оцінку специфічності і чутливості тесту.
На специфічність і чутливість тесту також може впливати група людей, на основі якої визначалися ці значення для тесту. Наприклад, багато діагностичних тестів спершу оцінюються за допомогою пацієнтів, у яких важка форма хвороби і контрольної групи, яка складається з молодих і здорових людей. Якщо це порівняти з усім населенням, у цій групі буде більше людей, які є правдиво позитивними (оскільки у пацієнтів пізніша форма хвороби), і більше результатів будуть правдиво негативними (оскільки контрольна група здорова). Тому, чутливість і специфічність тесту будуть вищими, ніж цього можна очікувати при його застосуванні до середньостатистичного пацієнта, оскільки між розвиненою хворобою і здоровим станом існує величезна кількість проміжних етапів. Лікарям варто мати це на увазі при врахуванні опублікованих результатів тестів у своїй практиці.
Специфічність і чутливість тесту залежать від порогу, поза яким його результати інтерпретуються як абнормальні (малюнок 3). Якщо цей поріг опустити, чутливість тесту зростає за рахунок його специфічності і навпаки.
На малюнку 4 показано, як чутливість і специфічність тесту розраховуються з використанням результатів тестів пацієнтів, яких перед цим було класифіковано як здорових чи хворих з допомогою золотого стандарту.

Малюнок 3. Гіпотетичний розподіл результатів тестів для здорових і хворих людей. Позиція “порогу” між “нормальними” і “абнормальними” (або “негативними” і “позитивними”) результатами аналізів визначає чутливість і специфічність тесту. Якщо точка “A” – це поріг, тест матиме 100% чутливість, але низьку специфічність. Якщо поріг – це “C”, то специфічність тесту буде 100%, але його чутливість буде невисокою. Для більшості тестів поріг визначається референтним проміжком, тобто, проміжком, довжиною 2 стандартні відхилення від середньої точки (точка “B”). В деяких випадках, поріг змінюють для того, щоби поліпшити чутливість або специфічність.

Малюнок 4. Розрахунок чутливості, специфічності і ймовірності хвороби після позитивного результату аналізу (ймовірність після тесту). (ПП – правильний позитивний результат, НП – неправильний позитивний результат, НН – неправильний негативний результат, ПН – правильний негативний результат)

Ефективність 2 різних тестів можна порівняти, малюючи чутливість (1 мінус специфічність) кожного тесту з різними точками відрізання. В результаті ми отримуємо криву, яка часто чітко може показати, який тест кращий. Кращий тест завжди буде мати криву, яка лежить над і зліва гіршої кривої, і кращий тест матиме більшу площу під кривою. Наприклад, на малюнку 5 зображено такі криві для простатично-специфічного антигену (ПСА) і простатичної лужної фосфотази (ПЛФ) для діагностики раку простати. Тест ПСА кращий, оскільки він має кращу чутливість і специфічність для усіх точок відрізу.

Малюнок 5. Криві для простатичного специфічного антигену (ПСА) і простатичної ліжної фосфотази (ПЛФ). Для усіх точок відсіку ПСА має вищу чутливість і специфічність, тому він є кращим тестом базуючись на цих характеристиках його ефективності.

Використання тестів для діагнозу і роботи з пацієнтами

Важливість тесту в конкретній клінічній ситуації залежить не тільки від його чутливості та специфічності, але і від ймовірності того, що пацієнт хворий ще до того, як відомо результат тесту (ймовірність до тесту). Результати цінного тесту суттєво змінять ймовірність того, що пацієнт має певну хворобу (ймовірність після тесту). Малюнок 4 показує як можна обрахувати ймовірність після тесту знаючи його чутливість і специфічність, а також оцінку ймовірності хвороби до тесту (або поширеність хвороби).
Ймовірність хвороби до тесту має величезний вплив на ймовірність хвороби після тесту. Як показано в таблиці 4, якщо тест з чутливістю і специфічністю 90%, ймовірність після тесту може змінюватися від 1% до 99%, залежно від ймовірності захворювання до тесту. Більше того, коли ймовірність хвороби перед тестом падає, ймовірність того, що хтось з позитивним тестом має це захворювання падає також, а можливість отримання неправильного позитивного результату росте.

Наприклад, лікар хоче вирахувати ймовірність раку простати використовуючи тест ПСА з використанням значення для порогу 4 нг/мл. Використовуючи дані, які показано на малюнку 5, чутливість є 90% а специфічність 60%. Лікар визначає ймовірність хвороби перед тестом використовуючи усі наявні ознаки хвороби і визначає ймовірність після тесту користуючись підходом, який показано на малюнку 5. Ймовірність того, що здоровий 50-річний мужчина має рак простати дорівнює розповсюдженості раку простати у цій віковій групі (ймовірність = 10%), і ймовірність після тесту – це тільки 20%, тобто, навіть з позитивними результатами тесту ймовірність того, що в пацієнта немає раку простати – 80% (малюнок 6А). Якщо лікар знайде вузол простати при ректальному обстеженні, ймовірність раку простати перед тестом збільшується до 50%, і ймовірність з використанням того ж самого тесту складе 69% (малюнок 6В). І, нарешті, якщо лікар визначає ймовірність перед тестом як 98%, базуючись на вузлі простати, болі в кістках, літичних збитках і рентгенівських знімках, ймовірність хвороби після тесту ПСА дорівнює 99% (малюнок 6С). Цей приклад ілюструє що ймовірність перед тестом має величезний ефект на ймовірність після тесту, і що чим менше впевненості в діагнозі ми маємо, тим більше інформації надає тест.

Ймовірності

Простішим способом обрахувати ймовірність після тесту хвороби – це скористатися підходом ймовірність-шанси. Чутливість і специфічність тут об’єднуються у одне значення, яке називається ймовірнісним співвідношенням (ЙС):

Кожен тест має 2 ймрвірнісних значення, які відповідають позитивному тесту (ЙС⁺) і негативному тесту (ЙС^-):

Таблиці ймовірностей можна знайти у деяких книжках, журналах і статтях, а також комп’ютерних програмах (див Таблицю 5 для прикладів). Ймовірнісні співвідношення можуть бути використаними для того, щоб швидко оцінювати користь від конкретного діагностичного тесту в конкретній ситуації. Найпростіше для розрахунку ймовірностей – скористатися номограмоюю (малюнок 7). Лікар кладе лінійку на точки, які репрезентують точки, що показують ймовірності до тесту і ймовірнісне співвідношення і читає ймовірність після тесту там, де лінійка перетинає лінію ймовірності після тесту.

Малюнок 7. Номограма для визначення ймовірності після тесту за допомогою ймовірності перед тестом і ймовінісних співвідношень. Для того, щоб визначити ймовірність після тесту, поставте лінійку між ймовірністю до тесту і ймовірнісним співвідношенням для конкретного тесту. Ймовірність після тесту буде там, де лінійка перетне лінію ймовірності після тесту.

Більш формальний метод для обрахунку ймовірності використовує ймовірнісне співвідношення таким чином:

Для того, щоб користуватися цією формулою, необхідно перевести ймовірність до шансів, де шанси – це ймовірність мати хворобу поділена на ймовірність її не мати. Наприклад, ймовірність 0.75 рівна шансам 3:1 (Малюнок 8).
Для того, щоб визначити потенційну користь від діагностичного тесту, лікар спершу визначає шанси до тесту, користуючись усією наявною клінічною інформацією, після чого множить їх на негативні і позитивні ймовірнісні співвідношення. В результаті ми отримуємо шанси після тесту, або шанси того, що пацієнт хворий, якщо тест позитивний або негативний. Для того, щоб отримати ймовірність після тесту, шанси переводяться у ймовірності (Малюнок 8).
Наприклад, якщо лікар вірить що в пацієнта є 60% шанс отримати інфаркт міокарда (шанси до тесту: 3:2) і креатин кіназа позитивна (ЙС⁺=32), тоді шанси отримати інфаркт міокарда:

Якщо ж цей тест виявиться негативний (ЙС^- = .05), тоді шанси після тесту для інфаркту міокарда:

Послідовне тестування

До цього часу ми обговорювали вплив тільки одного тесту на ймовірність хвороби, в той час як в більшості діагностичних процедур лікарі отримують інформацію в послідовній формі. Для того, щоб обрахувати шанси після проведення 3-ох тестів, лікар міг би оцінити шанси до тестів і скористатися ймовірнісними співвідношеннями для кожного тесту:

Тим не менше, коли він користується цим підходом, лікар має мати на увазі одне важливе припущення, яке він робить: вибрані тести мають бути незалежними одне від одного. Наприклад, з пошкодженнями клітин печінки, ензими аспаратаамінотрансфераза (AST) і аланінамінотрансфераза (ALT) можуть виділятися внаслідок одного і того ж процесу, і, таким чином, не бути незалежними одне від одного. Якщо користуватися тестами, які не є незалежними в цьому підході, результатом стане переоцінка ймовірності після тестів.
Тим не менше, користуючись цим підходом, він має мати на увазі одне важливе припущення: вибрані тести мають бути незалежними одне від одного. Наприклад, з пошкодженнями клітин печінки, ензими аспаратамінотрансфераза (AST) і аланінамінотрансфераза (ALT) можуть виділятися внаслідок одного і того ж процесу, і, таким чином, не бути незалежними одне від одного. Якщо користуватися тестами, які не є незалежними в цьому підході, результатом стане переоцінка ймовірності після тестів.

Пороговий підхід до прийняття рішень

Вижливим аспектом прийому рішень в медицині є поріг, з якого починається лікування, тобто, стадія, на якій варто почати лікування. Малюнок 9 показує можливий спосіб ідентифікувати поріг для лікування, оцінюючи значення (функції) 4 можливих результатів рішення лікаря про лікування/не лікування.
Діагностичний тест корисний тільки якщо він змінить ймовірність хвороби поза порогом прийняття рішення. Наприклад, лікар може вирішити лікувати антибіотиками, якщо ймовірність стректококового фарингіту в пацієнта більша за 25% (малюнок 10А). Якщо, після розгляду клінічної історії і обстеження, лікар оцінює ймовірність до тесту зараження горла стрептококами у 15%, тоді тест, такий як культура горла (ЙС⁺=7) міг би бути корисним тільки, якщо результати позитивного тесту змінили б ймовірність після тесту до більш ніж 25%. Використання номограми, яку зображено на малюнку 7 показує, що ймовірність після тесту складе 55% (Малюнок 10В); тому замовлення цього тесту обгрунтоване, оскільки воно впливає лікування хворого. З іншого боку, якби обстеження і історія показали ймовірність фарингіту 60%, тест на культуру горла (ЙС^- = 0.33) міг би застосовуватися тільки, якщо негативний тест знизив би ймовірність після тесту до 25%. Користуючись тією ж номограмою, ми бачимо, що ймовірність після тесту складала б 33% (Малюнок 10С). Тому, замовлення культури горла не було б виправданим.
Такий підхід до прийому рішень зараз використовується у клінічній літературі.

Мілюнок 10. Пороговий підхід до замовлення тесту. Якщо тест, який замовляється, ніяк не вплине на лікування пацієнта, його не треба замовляти.

Джерело: Poket guide to diagnostic tests, 3d edition, Diana Nikoll, Stephen J. McPhee, Michael Pignone and others, p1-16